Sommige wetenschappelijke doorbraken ontstaan niet binnen één lab, discipline of idee. Ze worden mogelijk wanneer samenwerking de basis vormt. Oncode Institute bracht zeven Oncode-onderzoekers samen uit de biologie, AI en klinisch onderzoek om PARM te ontwikkelen, een nieuwe methode die de grenzen van traditionele genomische analyse doorbreekt. Daarmee werd de ‘taal’ zichtbaar van genetische instructies die bepalen wanneer genen aan of uit staan.
Sommige wetenschappelijke vragen zijn zo complex dat geen enkele discipline ze alleen kan beantwoorden. Begrijpen hoe cellen bepalen wanneer genen aan of uit gaan, is zo’n vraag. Vandaag publiceren onderzoekers in Nature hoe de voortdurende wisselwerking tussen experiment en computation leidde tot de ontwikkeling van een nieuw model. Onderzoekers wereldwijd kunnen deze methode nu gebruiken om genetische instructies te lezen, met nieuwe aanknopingspunten voor diagnostiek, patiëntselectie en toekomstige behandelingen.
Al decennialang weten wetenschappers hoe DNA de bouwinstructies voor eiwitten bevat. Een fundamentele vraag bleef open. Waarom gedraagt hetzelfde DNA zich anders in verschillende celtypen. Hoe bepaalt een cel welke genen actief worden en welke stil blijven.
“De klassieke genetische code verklaart hoe genen in ons DNA eiwitten coderen,” zegt Bas van Steensel van het Nederlands Kanker Instituut. “Maar voor het merendeel van de genen begrepen we niet hoe ze worden gereguleerd. We weten dat het DNA tussen genen regulerende elementen bevat, zoals promotors. De ‘taal’ die bepaalt of een gen aan of uit gaat, in welke cel en in welke mate, bleef grotendeels onbekend.”
Binnen Oncode Institute ontstond een nieuwe benadering. Wat als deze code niet per gen wordt bestudeerd, maar met miljoenen metingen en kunstmatige intelligentie tegelijk. Vanuit die gedachte startte het PERICODE-project. Het doel was om het ‘besturingssysteem’ van het genoom te ontrafelen en te begrijpen waarom sommige veranderingen in niet-coderend DNA grote gevolgen hebben, terwijl andere geen effect hebben.
Het trainen van het AI-model
PERICODE bracht zeven Oncode-onderzoekers samen met expertise in genomica, AI, biochemie en klinisch onderzoek.
In het lab van Bas van Steensel werd een technologie ontwikkeld waarmee genregulatie op grote schaal gemeten kon worden. Miljoenen metingen lieten zien hoe korte DNA-sequenties genactiviteit beïnvloeden. De volgende stap lag bij Jeroen de Ridder en zijn team. De omvang en kwaliteit van de data maakten het mogelijk om AI-modellen te trainen die de onderliggende biologische regels van genactivatie vastleggen.
“De meeste AI-modellen leren van bestaande data,” zegt De Ridder. “Hier zijn metingen en modelontwikkeling samen ontworpen. Daardoor konden we zeer efficiënte modellen bouwen voor specifieke celtypen, op een schaal die eerder niet mogelijk was.”
Het moment waarop de code leesbaar werd
Met het PARM-model kon het team onderzoeken hoe genregulatie verschilt tussen celtypen en hoe deze verandert onder invloed van bijvoorbeeld medicatie. Het model liet in detail zien hoe de ‘aan- en uitknoppen’ van genen zijn opgebouwd. Elke voorspelling werd experimenteel getoetst om de betrouwbaarheid te bevestigen.
De combinatie van experiment en analyse leidde tot een belangrijk inzicht. Genregulatie blijkt voorspelbaarder dan gedacht.
“We kennen de letters van het genetisch alfabet al lang,” zegt Van Steensel. “Wat ontbrak was de taal van het regelsysteem. Met PARM kunnen we die regels op grote schaal begrijpen en voorspellen hoe DNA genactiviteit aanstuurt.”
Waarom dit belangrijk is voor kankeronderzoek
De meeste mutaties in kankercellen veranderen geen eiwitten, maar verstoren regulerend DNA. Tot nu toe was het lastig om deze mutaties te interpreteren. Bestaande AI-modellen zijn vaak te zwaar of te algemeen om verschillen tussen celtypen goed te vangen.
Het nieuwe model maakt het mogelijk om het effect van deze mutaties te voorspellen binnen specifieke celtypen en omstandigheden. Dit opent nieuwe mogelijkheden voor diagnostiek, patiëntselectie en de ontwikkeling van behandelingen.
Van ontdekking naar toepassing
De inzichten uit PERICODE zijn breed toepasbaar en bieden aanknopingspunten voor nieuwe diagnostische testen en medicijndoelen.
Er wordt gekeken naar bescherming van intellectueel eigendom en verdere valorisatie van de technologie. Het doel is niet alleen wetenschappelijke vooruitgang, maar ook toepassing. Het creëren van nieuwe routes naar diagnostiek, therapieën en mogelijke nieuwe bedrijven die voortbouwen op deze ontdekking.
Belangrijkste feiten op een rij
- Project: PERICODE, een initiatief van Oncode Institute
- Samenwerking: 7 Oncode-labs
- Prof. Bas van Steensel, NKI
- Prof. Jeroen de Ridder, UMC Utrecht
- Prof. Emile Voest, NKI
- Prof. Michiel Vermeulen, NKI
- Prof. Lude Franke, UMC Groningen
- Dr. Sarah Derks, UMC Amsterdam
- Prof. Wilbert Zwart, NKI
Bas van Steensel, Oncode-onderzoeker
“De letters van het genetisch alfabet kennen we al decennialang. Wat ontbrak, was de taal van het regelsysteem achter genen. Nu begrijpen we dat systeem beter. Met PARM konden we die regels op grote schaal blootleggen, waardoor we nu kunnen begrijpen en voorspellen hoe regulerend DNA genactiviteit aanstuurt.”
Jeroen de Ridder, Oncode-onderzoeker
“De meeste AI-modellen leren van data die al beschikbaar is. Hier zijn de metingen en het AI-model samen ontworpen. Daardoor konden we zeer efficiënte modellen ontwikkelen voor specifieke celtypen, toepasbaar op een schaal die eerder niet mogelijk was.”