Het OutMARCH-project is recent geselecteerd voor financiering binnen het EIC Pathfinder-programma, een van de meest competitieve Europese subsidies voor onderzoek met een hoog risico en grote impact. Van meer dan duizend voorstellen werden er 44 gehonoreerd. Binnen het project treedt Oncode Institute op als coördinerende partner, met een rol in de strategische en organisatorische ondersteuning en in het vormgeven van de samenwerking tussen academische en industriële partners.

Achtergrond

Het OutMARCH-project onderzoekt een nieuwe benadering voor kankerbehandeling, gebaseerd op het gericht afbreken van ziekteveroorzakende eiwitten aan het oppervlak van kankercellen. Veel van deze eiwitten zijn met bestaande medicijnen moeilijk te beïnvloeden, wat bijdraagt aan therapieresistentie en beperkte behandelopties. In plaats van deze eiwitten te blokkeren, onderzoekt het project of het gericht verwijderen ervan kan leiden tot een preciezere en duurzamere aanpak.

De focus ligt op een specifieke groep enzymen, de zogeheten MARCH E3-ligasen. Deze komen in verhoogde mate voor in bepaalde kankersoorten en kunnen verschillende ziekteveroorzakende eiwitten afbreken. Dat maakt ze interessant als therapeutisch doelwit, maar ook moeilijk toegankelijk.

Madelon leidt het project vanuit haar lab in UMC Utrecht, waar haar onderzoek zich richt op de moleculaire mechanismen achter kankerprogressie en op het vinden van nieuwe aangrijpingspunten wanneer bestaande behandelingen tekortschieten.

Maureen brengt een aanvullend perspectief vanuit stamcelbiologie en vroege translationele ontwikkeling. Bij Laigo Bio, een spin-off gericht op de ontwikkeling van nieuwe behandelingen voor kanker en immuunziekten, werkt zij op het snijvlak van fundamenteel onderzoek en klinische toepassing. Dit sluit aan bij de missie van Oncode Institute om wetenschap te verbinden met impact.

Vanaf het begin is OutMARCH opgezet als een internationale samenwerking, waarin expertise samenkomt op het gebied van kankerbiologie, antilichaamontwikkeling, klinisch onderzoek en AI-gedreven eiwitontwerp. Deze multidisciplinaire aanpak is nodig om een vraagstuk van deze omvang aan te pakken.

De steun vanuit het EIC Pathfinder-programma maakt dit mogelijk. De subsidie biedt ruimte om een risicovol idee verder te ontwikkelen, op het snijvlak van fundamenteel onderzoek en toepassing, en om de wetenschappelijke basis te leggen voor vervolgstappen.

Wat drijft jullie als kankeronderzoekers

De vraag lijkt eenvoudig, maar vraagt om nadenken.

Madelon: “Ik ben in hart en nieren wetenschapper. Wat mij drijft is de omgeving. Een groep mensen die samenwerkt, gedreven door nieuwsgierigheid en intuïtie. Het moment waarop je iets onverwachts ontdekt. In de wetenschap is er ruimte om een idee te volgen en te zien waar het naartoe leidt. Dat motiveert.”

Haar interesse begon al vroeg, maar kreeg richting tijdens een stage bij Sanquin.

“Ik vond de uitwisseling van ideeën sterk. Het voelde open en dynamisch. Mensen werden gestimuleerd om dieper te gaan en complexe vraagstukken begrijpelijk te maken. Die sfeer is me altijd bijgebleven.”

Maureen herkent dat.

“Voor mij begon het ook met nieuwsgierigheid, vooral naar hoe cellen met elkaar communiceren. Niet alleen wat dat doet met hun functie, maar hoe dat op moleculair niveau werkt. Eiwitten vormen de basis van de cel. Ze bouwen structuren, geven signalen door en functioneren als enzymen. Dat systeem begrijpen vond ik fascinerend.”

Ze vervolgt:

“De vraag of we die moleculaire systemen ook anders kunnen inzetten, gerichter en slimmer, vind ik interessant. Dat kunnen onderzoeken voelt als een voorrecht.”

Beiden zien fundamentele ontdekkingen als onderdelen van een groter geheel.

“Maar de echte motivatie ligt in het vertalen van die kennis naar iets dat patiënten helpt,” zegt Maureen.

Madelon vult aan:

“Het gaat ook om het proces. Een idee ontstaat, je onderzoekt het samen en als het standhoudt, ga je verder. Die energie en dynamiek zijn wat mij drijft.”

Van SureTAC-technologie naar OutMARCH

Het gesprek verschuift naar het ontstaan van het project.

Madelon:

“Voorafgaand aan OutMARCH ontwikkelden we een methode om twee eiwitten samen te brengen. Een ziekteveroorzakend eiwit aan het celoppervlak en een zogenoemde E3-ligase, een enzym dat eiwitten markeert voor afbraak. Het idee is om schadelijke eiwitten gericht naar het afbraaksysteem van de cel te leiden.”

Het team ontwikkelde hiervoor een nieuwe klasse moleculen, SureTACs, die deze verbinding mogelijk maken. Deze technologie vormt de basis van het OutMARCH-project.

“We identificeerden een groep E3-ligasen die zich aan het celoppervlak bevinden, onder andere op stamcellen. Dat is essentieel, omdat we deze enzymen moeten kunnen bereiken.”

Cellen communiceren via eiwitten op hun oppervlak, die signalen doorgeven voor processen zoals groei en deling.

“Bij kanker raken die signalen ontregeld,” zegt Madelon. “Eiwitten worden te veel of te actief geproduceerd en sturen de ziekte aan. Ons doel is om deze eiwitten gericht te verwijderen in kankercellen.”

Bestaande therapieën blokkeren deze eiwitten vaak, wat ook effect heeft op gezond weefsel.

“Onze aanpak is anders,” zegt ze. “Door eiwitten af te breken in plaats van te blokkeren, mikken we op een preciezer effect en mogelijk minder bijwerkingen.”

Maureen:

“Een bijkomend voordeel kan zijn dat behandeling minder vaak nodig is, omdat je het eiwit verwijdert in plaats van continu te remmen.”

Madelon:

“Om dit naar de praktijk te brengen zijn investeerders en een bedrijf nodig. Ons lab heeft sterke wetenschappelijke expertise, maar niet de middelen om een medicijn naar de markt te brengen. Daarom zijn we samen met een investeerder Laigo Bio gestart, ondersteund door Oncode Institute. Maureen is vanaf een vroeg stadium betrokken."

De kern van OutMARCH

Madelon beschrijft hoe het project vorm kreeg. “Toen het idee ontstond, bespraken we het met het business development team van Oncode Institute om de mogelijkheden te verkennen. Dat is belangrijk, ook voor het beschermen van intellectueel eigendom.”

Het team ontdekte een subgroep van E3-ligasen met veel potentie, de MARCH-ligasen.

“Deze enzymen kunnen doelwiteiwitten afbreken en komen in verhoogde mate voor in tumoren. Dat maakt ze geschikt om therapieën gericht op kankercellen toe te passen.”

De uitdaging is dat deze enzymen slechts kleine delen aan het celoppervlak blootstellen.

“Daardoor is het moeilijk om moleculen te ontwikkelen die eraan kunnen binden. Het ontwerpen van zulke binders is essentieel voor het functioneren van SureTACs en vormt de kern van OutMARCH.”

Om deze uitdaging aan te pakken, werkt het team samen met partners in Europa, onder andere aan de Universiteit van Bonn, het Hubrecht Instituut en het Universitair Ziekenhuis Zürich.

“Hier komt het EIC Pathfinder-programma in beeld,” zegt Madelon. “Het maakt deze samenwerking mogelijk en brengt de benodigde expertise samen.”

De combinatie van disciplines, waaronder eiwitontwerp en klinisch onderzoek, is nodig om de technologie verder te ontwikkelen.

“Dit is onderzoek met risico, maar ook met grote potentie,” zegt ze. “De subsidie geeft ons de ruimte om deze stap te zetten.”

Vooruitblik

Samen met hun teams werken Madelon Maurice en Maureen Spit aan een nieuwe richting binnen gericht kankeronderzoek. Het project bevindt zich aan de grens van wat nu mogelijk is, met een combinatie van fundamentele biologie, eiwitontwerp en vroege toepassing.

Het werk staat nog aan het begin, maar de ambitie is duidelijk. Het uitbreiden van het aantal kankerveroorzakende eiwitten dat behandelbaar is, met een gerichte en patiëntgerichte aanpak.

Met partners in Europa en ondersteuning vanuit het EIC Pathfinder-programma en Oncode Institute wordt gewerkt aan de brug tussen fundamenteel onderzoek en toepassing in de kliniek.

Samen zetten zij stappen om kanker verder te doorgronden en nieuwe behandelstrategieën te ontwikkelen.