Ons DNA draagt een spoor van alles wat een cel heeft meegemaakt. Niet als herinnering, maar als chemische veranderingen die zichtbaar worden in mutaties. Dat geldt voor alle cellen, ook gezonde. In de afgelopen vijftien jaar hebben onderzoekers duizenden tumoren geanalyseerd en terugkerende patronen van mutaties gevonden, zogenoemde mutatiesignaturen. Van sommige is de oorzaak bekend, zoals roken bij longkanker of UV-straling bij melanoom. Voor veel andere blijft de oorsprong onbekend.

Op 4 maart 2026 maakte Cancer Grand Challenges vijf nieuwe internationale onderzoeksteams bekend, geselecteerd uit honderden voorstellen. Samen vertegenwoordigen zij een investering van 125 miljoen dollar in onderzoek met een hoog risico en grote impact. Eén van deze teams is CAUSE. Het richt zich op een hardnekkige vraag in kankeronderzoek: hoe hangen mutatiepatronen in het DNA van tumoren samen met de chemische processen en DNA-schade die ze veroorzaken.

Voor Oncode-onderzoeker Puck Knipscheer, groepsleider bij het Hubrecht Instituut en hoogleraar aan het LUMC, is dit een fundamentele en motiverende vraag. “Voor mij is het ook bijzonder om in zo’n groep te werken,” zegt ze. “We hebben experts uit alle relevante disciplines. Iedereen brengt eigen kennis mee en er is veel onderlinge samenhang.”

Het bericht bij de ijsbaan

Knipscheer hoorde het nieuws op een alledaags moment. Het was de eerste dag van de schoolvakantie. Haar dochter stond op de ijsbaan. Zelf stond ze ernaast met een warme drank toen er een WhatsApp-bericht binnenkwam. Het bericht kwam van de teamleider in San Diego, die het nieuws eerder die dag had ontvangen. De beslissing stond al vast. Het was onverwacht, maar ook belangrijk. Voor Knipscheer betekende het meer dan erkenning.

“Voor mijn groep betekent dit dat we een nieuwe onderzoekslijn kunnen starten die aansluit bij wat we al doen, maar toch echt nieuw is,” zegt ze. “We kunnen samenwerken met toonaangevende onderzoekers uit verschillende vakgebieden. Dat geeft een sterke impuls aan ons onderzoek. Dat maakt me enthousiast over dit project.”

Een ontbrekende schakel

CAUSE vertrekt vanuit een paradox. We kunnen het DNA van tumoren nauwkeurig analyseren en mutaties indelen in herkenbare patronen. Maar voor veel van die patronen weten we nog steeds niet wat ze veroorzaakt. Knipscheer noemt dit de ontbrekende schakel. De verbinding tussen een schadelijke factor en het mutatiepatroon dat die achterlaat.

Onderzoekers herkennen de patronen, maar in veel gevallen is onbekend welke schade eraan ten grondslag ligt en hoe die schade uiteindelijk leidt tot mutaties. Veel van deze mutatiesignaturen zijn ooit in kaart gebracht door Ludmil Alexandrov, de leider van CAUSE. Het project richt zich op het ontrafelen van de processen daarachter.

De centrale vraag is eenvoudig te formuleren. Welke vormen van DNA-schade leiden tot welke mutatiepatronen, en wat veroorzaakt die schade. Sommige patronen hangen samen met externe invloeden en komen vaker voor in bepaalde regio’s of populaties. Andere ontstaan door processen in de cel zelf. In veel gevallen blijft het bij aannames. “We zien deze patronen, maar voor veel daarvan weten we niet hoe ze ontstaan,” zegt Knipscheer. “Dat is een belangrijk gat in onze kennis van kanker.”

Wat CAUSE wil verbinden

Het onderzoek volgt de biologische stappen.

Eerst wordt DNA beschadigd. Dat kan door stoffen van buitenaf of door processen in de cel. Dit leidt tot schade aan het DNA, vaak in de vorm van kleine chemische veranderingen, zogenoemde DNA-adducten.

Vervolgens reageert de cel. Herstelmechanismen proberen de schade te repareren. DNA-polymerasen kopiëren het DNA. Soms gaat dat goed, soms ontstaan fouten. Als die fouten blijvend worden vastgelegd, ontstaan mutaties.

Na verloop van tijd stapelen deze mutaties zich op en vormen ze herkenbare patronen. Een deel daarvan draagt bij aan het ontstaan van kanker.

Knipscheer maakt hierbij een belangrijk onderscheid. Niet alle DNA-schade is een DNA-adduct. “Alle adducten zijn DNA-schade, maar niet alle DNA-schade bestaat uit adducten,” zegt ze. Een breuk in DNA is ook schade, maar geen adduct. CAUSE richt zich vooral op chemische veranderingen aan DNA-basen, omdat die informatie bevatten over de oorsprong van de schade en sterk samenhangen met mutatiepatronen.

Ze benadrukt ook dat de stof die schade veroorzaakt niet altijd direct overeenkomt met het uiteindelijke adduct. Sigarettenrook kan bijvoorbeeld leiden tot een bepaald adduct, maar dat ontstaat via meerdere chemische stappen. Zowel de stap van schadelijke stof naar adduct als die van adduct naar mutatie is vaak nog onbekend.

Het CAUSE-team wil beide stappen begrijpen.

Waarom dit nu kan

Nieuwe technologie maakt dit onderzoek mogelijk. Massaspectrometrie is gevoelig genoeg geworden om individuele DNA-adducten op te sporen. Tegelijk kunnen sequencingtechnieken zeer zeldzame mutaties detecteren. Samen maken deze technieken het mogelijk om chemische schade en mutatiepatronen met elkaar te verbinden. Daarnaast brengt CAUSE verschillende vakgebieden samen, van chemie en DNA-reparatie tot data-analyse, in één geïntegreerde aanpak.

De rol van Puck Knipscheer

Binnen dit geheel richt Knipscheer zich op een specifieke vraag. Hoe wordt DNA-schade omgezet in mutaties. Haar groep werkt met goed gedefinieerde DNA-beschadigingen. Dat is essentieel. Wanneer DNA wordt blootgesteld aan schadelijke stoffen ontstaat vaak een mengsel van verschillende beschadigingen, waardoor het lastig is om te bepalen welke schade tot welke mutatie leidt.

In haar systeem worden specifieke beschadigingen geïsoleerd en bestudeerd. Sommige zijn commercieel beschikbaar, andere worden speciaal gemaakt door een chemicus binnen het team. Zo kan haar groep onderzoeken welke herstelmechanismen actief zijn, hoe DNA-polymerasen reageren en welke mutaties ontstaan in verschillende omstandigheden.

Ze noemt dit een systematische en praktische aanpak. Bij bekende schadelijke stoffen, zoals die worden gebruikt in chemotherapie, is nog lang niet alles bekend over de exacte schade, de verhoudingen en de betrokken herstelprocessen. Later in het project wil het team ook nieuw ontdekte adducten uit patiëntmateriaal onderzoeken en koppelen aan mutatiepatronen. “We moeten precies weten wat we toevoegen aan ons systeem,” zegt ze. “Daarmee kunnen we achterhalen hoe schade wordt omgezet in mutaties en welke processen daarbij een rol spelen.”

Samenwerking als voorwaarde

Hoewel Knipscheer zich richt op een specifiek onderdeel, benadrukt ze dat het project alleen werkt als alle onderdelen samenkomen. “De meest interessante inzichten ontstaan als we input krijgen van de andere teams,” zegt ze. Binnen het consortium werken onderzoekers met verschillende expertise samen. Modelsystemen leveren aanwijzingen voor mogelijke DNA-veranderingen of laten juist zien waar kennis ontbreekt. Deze samenwerking maakt het mogelijk om observaties uit modellen te koppelen aan processen in menselijk weefsel.

Patiënten en Oncode Institute

CAUSE richt zich op fundamenteel onderzoek. Juist daarom is betrokkenheid van patiënten belangrijk en tegelijk uitdagend.

Het team werkt samen met patiëntvertegenwoordigers, onder wie Sako Severijn, die betrokken is via het programma Patiëntenperspectief van Oncode Institute. Hij brengt eigen ervaring en kennis mee en helpt het onderzoek te verbinden met de praktijk. Voor Knipscheer past dit bij de rol van Oncode Institute. Fundamenteel onderzoek verbinden met relevantie voor patiënten, zonder de complexiteit te versimpelen.

Wat succes betekent

Knipscheer is voorzichtig met verwachtingen, maar ziet duidelijke richtingen. Op termijn kan dit onderzoek bijdragen aan preventie, door beter te begrijpen welke processen mutaties veroorzaken en hoe die beïnvloed kunnen worden. Daarnaast kan het bijdragen aan betere behandelingen. DNA-schade wordt bewust ingezet bij kankertherapie. Als duidelijk wordt welke vormen van schade leiden tot ongewenste mutaties, kan dat helpen om behandelingen te verbeteren en risico’s te verkleinen, bijvoorbeeld op secundaire tumoren.

Wetenschappelijk kan succes al liggen in het verklaren van één belangrijk mutatiepatroon. Het koppelen van zo’n patroon aan een specifieke vorm van DNA-schade en de bron daarvan zou een grote stap zijn. Op de lange termijn ontstaat een helder doel. Een tumor analyseren, het mutatiepatroon lezen en terugleiden naar de processen en invloeden die eraan ten grondslag liggen.

Gevraagd naar wat de toekenning voor haar betekent, noemt Knipscheer een gevoel van waardering. “Alleen al gevraagd worden voor dit team was bijzonder,” zegt ze. “Deze toekenning bevestigt dat. Maar het is echt een gezamenlijke prestatie. We hebben hier met elkaar hard aan gewerkt.”

Ondersteuning achter CAUSE

CAUSE brengt clinici, onderzoekers en patiëntvertegenwoordigers samen uit zes instellingen in drie landen. Het combineert expertise in chemie, preventie, kunstmatige intelligentie, publieke gezondheid en omgevingsfactoren. Het project wordt ondersteund via Cancer Grand Challenges door Cancer Research UK, het National Cancer Institute en KWF Kankerbestrijding.