Al dertig jaar proberen onderzoekers te begrijpen waarom tumoren met erfelijke BRCA2-mutaties na verloop van tijd niet meer reageren op chemotherapie.
Onderzoek uit het lab van Arnab Ray Chaudhuri van Erasmus MC, in samenwerking met Raviprasad Kuthethur uit het lab van Oncode-onderzoeker Roland Kanaar, geeft nu antwoord op die vraag. Met ondersteuning van Oncode Institute, via financiering, infrastructuur en expertise in eiwitstructuurmodellering, ontdekten de onderzoekers hoe BRCA2-deficiënte tumoren DNA-schade toch weten te herstellen en behandeling overleven. Ook laten ze zien hoe deze resistentie mogelijk kan worden doorbroken.
De resultaten zijn gepubliceerd in Science en veranderen het huidige inzicht in BRCA2. Tegelijk openen ze nieuwe mogelijkheden om chemoresistente tumoren aan te pakken.
Inzicht in chemoresistentie
Een van de grootste uitdagingen in kankerbehandeling is chemoresistentie. Tumoren reageren aanvankelijk goed op chemotherapie, maar stoppen later met reageren. Daarna zijn de behandelopties beperkt. Deze studie laat zien hoe deze resistentie ontstaat in tumoren met BRCA2-mutaties. De resultaten tonen dat de eiwitten BRCA2 en FIGNL1 een complexere rol spelen in DNA-reparatie dan tot nu toe werd gedacht. “Deze bevindingen veranderen hoe we hierover denken,” zegt Ray Chaudhuri. “We hebben niet alleen ontdekt hoe resistentie ontstaat, maar ook aanknopingspunten gevonden om die te voorkomen of terug te draaien.”
De experimenten in de studie werden grotendeels uitgevoerd door Oncode-onderzoeker Raviprasad Kuthethur, eerste auteur van de publicatie.
Een onverwachte ontdekking
In cellen zonder BRCA2 deden de onderzoekers een verrassende observatie. Wanneer zij een ander eiwit, FIGNL1, uitschakelden, kregen de cellen ineens weer het vermogen om DNA te herstellen via homologe recombinatie, de belangrijkste route voor het repareren van DNA-breuken. “Dit resultaat hadden we niet verwacht,” zegt Kuthethur. “Het duurde lang voordat we echt geloofden wat we zagen.” Vervolgexperimenten lieten zien hoe dit werkt. FIGNL1 verwijdert normaal gesproken het eiwit RAD51 van beschadigd DNA. Zonder RAD51 kan homologe recombinatie niet plaatsvinden. Wanneer FIGNL1 ontbreekt, blijft RAD51 gebonden aan het DNA en kan reparatie doorgaan, zelfs zonder BRCA2.
BRCA2 als regulator
Jarenlang werd gedacht dat BRCA2 vooral verantwoordelijk is voor het binden van RAD51 aan beschadigd DNA. Dit onderzoek zet dat beeld bij. “In gezonde cellen werken BRCA2 en FIGNL1 juist samen,” zegt Ray Chaudhuri. “BRCA2 helpt RAD51 om aan DNA te binden, terwijl FIGNL1 het weer verwijdert. Samen houden ze het proces in balans.” Die balans zorgt ervoor dat DNA-schade precies voldoende wordt hersteld.
Een alternatief systeem
Wanneer zowel BRCA2 als FIGNL1 ontbreken, schakelt de cel over op een alternatief systeem. Daarbij speelt een eiwitcomplex, MMS22L–TONSL, een rol. Dit complex helpt ook om RAD51 aan DNA te laten binden, waardoor DNA-reparatie doorgaat. Tegelijk zorgt dit ervoor dat kankercellen chemotherapie kunnen overleven. “Als we MMS22L–TONSL blokkeren, valt het hele mechanisme stil,” zegt Ray Chaudhuri. “Dat kan resistente tumoren met BRCA2-mutaties weer gevoelig maken voor chemotherapie.”
Impact op wetenschap en zorg
Dit onderzoek verandert fundamenteel hoe wetenschappers kijken naar de rol van BRCA2 in DNA-reparatie. Het laat zien hoe BRCA2, FIGNL1 en MMS22L–TONSL samenwerken en verklaart hoe tumoren zonder BRCA2 toch DNA kunnen blijven repareren en resistent worden tegen behandeling. De ontdekking wijst op een nieuwe therapeutische aanpak. Door de MMS22L–TONSL-route te blokkeren, kunnen resistente tumoren mogelijk weer gevoelig worden voor chemotherapie.
Het onderzoek werd ondersteund door Oncode Institute, dat financiering, infrastructuur en expertise in structurele biologie leverde, onder andere via eiwitmodellering met AlphaFold. Deze multidisciplinaire aanpak was essentieel om de onderliggende moleculaire interacties te ontrafelen. Het onderzoek laat ook zien hoe kankercellen zich aanpassen. Ze vinden alternatieve routes om te overleven. Inzicht in deze mechanismen kan helpen bij het ontwikkelen van slimmere en duurzamere behandelingen voor patiënten.