Een studie gepubliceerd in Nature toont aan dat cellulaire toestanden die verband houden met metastase al ontstaan zodra invasieve darmkankers zich vormen, maar verrassend genoeg op zichzelf niet voldoende zijn om uitzaaiing te veroorzaken. De bevindingen kunnen helpen om de inschatting van metastaserisico te verbeteren en onnodige operaties te voorkomen.

Ongeveer vijf jaar geleden verschoof onderzoek onder leiding van Oncode-onderzoeker Hugo Snippert bij UMC Utrecht de focus naar de preventie van gemetastaseerde ziekte. Geïnspireerd door klinische partners Leon Moons (UMC Utrecht, gastro-enteroloog) en Miangela Laclé (UMC Utrecht, patholoog), begon het team de vroegste stadia van kankerontwikkeling te onderzoeken, die bij patiënten lange tijd als ontoegankelijk werden beschouwd omdat ze vaak onopgemerkt blijven.

Dankzij nationale screeningsprogramma’s voor darmkanker zien we een opmerkelijke verschuiving naar het opsporen van vroegere stadia. Over het algemeen worden deze vroege stadia verwijderd zonder invasieve behandelingen en worden patiënten als genezen beschouwd, omdat dodelijke metastasen meestal pas laat optreden. In de klinische praktijk heeft echter een klein aantal patiënten met zeer vroege kankers al uitzaaiingen op afstand ontwikkeld. Deze observatie roept een fundamentele en al lang bestaande vraag op: wanneer, waar en hoe krijgt een tumor het vermogen om zich te verspreiden?

Tegelijkertijd zal het verkrijgen van fundamenteel inzicht in de onderliggende biologie van zogeheten T1-kankers helpen om een belangrijke klinische uitdaging aan te pakken. Het blijft moeilijk om te bepalen welke T1-tumoren al metastatisch vermogen bezitten. Daardoor ondergaan veel patiënten zonder uitzaaiingen onnodige aanvullende operaties, met risico op complicaties en zelfs een klein percentage sterfte. Uiteindelijk blijft het verbeteren van de risicobeoordeling voor metastase bij vroege darmkanker van cruciaal belang.

Organoïde modellen van de eerste invasieve stap

Een team van wetenschappers uit het Snippert-lab ontwikkelde strategieën om zogeheten T1-darmkankers experimenteel te analyseren en te bepalen wanneer metastase-gerelateerde celtoestanden voor het eerst ontstaan. Om te onderzoeken hoe het vermogen tot uitzaaiing zich ontwikkelt, creëerde het team een organoïde biobank van tumoren in een vroeg stadium. Concreet maakten zij meerdere organoïde modellen per tumor, elk afkomstig uit opeenvolgende regio’s langs de evolutionaire tijdlijn van die tumor. Organoïden zijn ‘mini-organen’ die in het lab worden gekweekt en onderzoekers in staat stellen kankercellen in realtime onder de microscoop te bestuderen. Whole-genome sequencing en ruimtelijke genexpressie-analyses van de tumoren gaven context uit de praktijk en werden gebruikt om zowel tumorcellen als hun omliggende weefsel te bestuderen.

Vroege veranderingen aan de invasieve frontlijn

Bij het bestuderen van de invasieve rand van tumorpreparaten vertoonden tumorcellen consequent regeneratieve, foetaal-achtige programma’s, bekend als oncofoetale toestanden. In gevorderde kankers zijn deze programma’s in verband gebracht met terugkeer van metastasen en therapieresistentie. Verrassend genoeg kwamen deze toestanden veelvuldig voor in de meeste tumoren in een vroeg stadium, ook bij veel patiënten die nooit tekenen van uitzaaiingen vertoonden. Blijkbaar zijn oncofoetale cellen een voorwaarde voor metastatische verspreiding, zoals in meerdere studies is aangetoond, maar op zichzelf niet voldoende om uitzaaiing te veroorzaken.

Leon Moons, klinisch wetenschapper bij UMC Utrecht en medeonderzoeker zegt:

De rol van het omliggende weefsel

Genetische analyses lieten geen nieuwe mutaties zien in de oncofoetale cellen. In plaats daarvan bleken interacties met het omliggende weefsel een centrale rol te spelen bij het sturen van deze vroege fenotypische veranderingen. Met name de ruimtelijke ordening van stromacellen en hun subtypes binnen de normale weefselarchitectuur van de darm bleek een sterke bepalende factor voor het tijdstip en de plaats waarop oncofoetale toestanden in tumorcellen ontstaan.

Kort samengevat: bij het begin van invasieve groei dringt de kanker de submucosa binnen, een gebied dat rijk is aan een specifieke populatie fibroblasten, genaamd trophocyten. Een nauwe interactie tussen tumorcellen en trophocyten zet deze laatste ertoe aan kenmerken te ontwikkelen van vroege kanker-geassocieerde fibroblasten (CAFs), waarmee ze worden geïdentificeerd als de vermoedelijke oorsprongscellen van de bekende CAFs uit late stadia van kanker. Vervolgens bevestigden functionele co-cultuurexperimenten dat deze vroege, trophocyt-achtige CAFs op hun beurt fenotypische plasticiteit in tumorcellen induceren, waardoor deze overschakelen naar oncofoetale toestanden via signalen zoals TGFβ en prostaglandinen.

Preventie in plaats van genezing van gemetastaseerde ziekte

Metastasen worden meestal geassocieerd met gevorderde ziekte. Deze studie laat zien dat belangrijke veranderingen die ten grondslag liggen aan metastatische verspreiding veel eerder optreden dan gedacht, namelijk al bij de eerste momenten nadat tumoren kwaadaardig worden. Paradoxaal genoeg ontwikkelen de meeste van deze vroege tumoren met deze veranderingen nooit metastasen, wat aangeeft dat andere barrières, waaronder immuunmechanismen, een rol spelen bij het al dan niet slagen van tumorverspreiding.

Een fundamenteel begrip van de fenotypische veranderingen in tumor en stroma die de initiële kwaadaardige transformatie aandrijven, kan helpen bij het identificeren van markers die tumoren die lokaal blijven onderscheiden van tumoren die zich verspreiden en dodelijk worden. Het verbeteren van dit onderscheid kan de risicobeoordeling bij vroege darmkanker verfijnen, onnodige behandelingen verminderen en tegelijkertijd zorgen dat patiënten met een hoog risico tijdig worden herkend.

Snippert, wiens laboratorium inmiddels is verhuisd naar het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie, gaat de uitdaging aan om zijn focus opnieuw te verbreden en te begrijpen hoe elk type kanker ontstaat.